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被遗忘的遗忘基因APOE4

时间:2018-08-29 00:28:27    来源:广西资讯网    浏览次数:    我来说两句() 字号:TT
大局部神经科学家信任,b淀粉样蛋白是阿尔兹海默病患者大脑中这种蛋白是造成斑块的主要成分,这一信念也使b淀粉样蛋白成为阿尔兹海默病领域的重要研究内容。1991年,杜克大学神经科学家Warren Strittmatter当时就是在研究b淀粉样蛋白和阿尔兹海默病的关系,他主要的研究内容是用脑脊液中寻找b淀粉样蛋白,但是他只找到载脂蛋白E (ApoE),这个蛋白在当时被认为和阿尔兹海默病涓滴没有接洽,他把这一组令人奇异的研究数据汇报给他的老板,遗传学家Allen Roses。



Roses教授立即意识到,Strittmatter偶尔发现的ApoE具备重要价值,因为就在2年前(1989年),他的小组已确定19号染色体和阿尔兹海默病存在密切关系。遗传学教授Roses当然知道,APOE基因编码也位于19号染色体,这强烈提醒,APOE基因和阿尔兹海默病存在密切联系。他的这一设法彻底改变了自己后来的生涯,让他遭遇良多挫折。

人类领有三个不同类型的APOE基因,分辨是APOE2 、3和4(没有1)。Roses教学认为,证实本人断定最症结的问题是要肯定那种APOE基因属于阿尔兹海默病的危险因 水素水子(关键科学识题抉择适当)。他晓得不同类型的APOE基因可采用PCR技术进行分析,但Roses传授自己并不熟悉PCR技术,他请组内熟习PCR的博士后帮忙检测样本,以比拟阿尔兹海默病和健康人这些基因抒发的差别,但这些胆肥的博士后谢绝了导师的恳求(怎么可能?),起因是他们正忙于寻找阿尔兹海默病基因,而APOE基因不是候选目的。Roses教授回想当时的情景,实验室共事们一致认为,这家伙确定这被猖狂主意冲昏了脑筋。

可怜的Roses教授只能追求Ann Saunders的辅助,小鼠遗传学家Ann Saunders是Roses教授的妻子,善于PCR技术。当时Saunders正在家休产假养小孩,最后Roses和妻子达成协定,Roses教授在家照看孩子,Saunders帮他做实验。高手出马真不一样,三礼拜后,Saunders拿到数据,证明APOE4是阿尔兹海默病的高风险因子的料想,文章2年后发表在PNAS上。Warren Strittmatter是该文章第一作者,Ann Saunders第二作者,Roses教授是通信作者。就是这篇文章,让Roses教授多年痴迷于APOE4是阿尔兹海默病的高风险基因幻想寻求中,导致后来的一些挫折。

20多年从前了,APOE4已经被断定跟阿尔兹海默病发病关系最亲密的基因。假如基因组中包含1拷贝APOE4,阿尔兹海默病发病率增添4倍,包括2拷贝APOE4,阿尔兹海默病发病率增长12倍。但可怜地是,Roses的研究被长期疏忽甚至被批驳。几年后,对于APOE4和阿尔兹海默病发病关联的研究完全被掩饰在b淀粉样蛋白研究海量文献中。多少个小组仍在艰巨地发展APOE4研究,但基金赞助机构和神经迷信组织简直把他们打入冷宫,取得开展大型研究的经费完整不可能。

后来ApoE蛋白在大脑的功能逐步被普遍认可,但对APOE4和阿尔兹海默病关系的研究仍被压制,这种被压抑的情况让阿尔兹海默病研究领域以外的人都会觉得无法懂得。现在情形得到改善,部分原因是b淀粉样蛋白的研究在临床研究上几乎彻底失败。医药公司现在开始从b淀粉样蛋白药物开发研究领域退却,一些科研机构也开始检查b淀粉样蛋白的失策。环绕ApoE4的新药也开始受到医药公司青眼。

非赢利组织“抗击阿尔兹海默病2020”主席,前美国NIH阿尔兹海默病研究总和谐人Zaven Khachaturian说,b淀粉样蛋白假说所以能统治这一领域,重要是基于信心,不是证据(岂非科学不是以证据为根据吗?)。不人当真斟酌是否关于该疾病的基本是否正确。

为什么Roses的发现被基金资助机构忽视。很多人认为,是他取舍的机会不好。1991年,John Hardy和David Allsop刚提出阿尔兹海默病“b淀粉样蛋白”假说,该假说认为,阿尔兹海默病是因为b淀粉样蛋白异常积累成斑块造成的。大量学者跟风这一假说,形成了大众基础和相对上风,造成阿尔兹海默病领域的基金几乎全体向这一假说集中。

但是Roses认为,b淀粉样蛋白是形成斑块成分,可导致细胞逝世亡和大脑萎缩,但不是导致该疾病的原因”。正因为如斯,他没有想过用b淀粉样蛋白和ApoE彼此关系作为假说去申请基金,再也没有失掉过任何关于ApoE的研究名目。

阿斯利康研究职员Menelas Pangalos长期关注ApoE研究,他认为ApoE研究存在技术难度。这个蛋白在全身许多组织都有散布,很难针对大脑进行挑选性研究。ApoE轻易和其他脂类物资结合,导致分析难度增加。华盛顿大学神经学家David Holtzman认为,开展ApoE研究须要雄厚的脂类生物化学分析基础。Holtzman最近刚建立了一套研究中枢神经体系脂蛋白的生物化学技术平台。b淀粉样蛋白是比较容易研究的分子。20多年的大批研究已经开发出大量影响b淀粉样蛋白的潜在药物,但是这些药物大部分令人十分扫兴。如2012年进入二期和三期临床的6个新药,有3个因为疗效不佳和副作用过大被中止。这和人口老龄化加快,对阿尔兹海默病新药需要增加的大背景形成赫然对比。加州大学格莱斯顿神经疾病研究所所长Lennart Mucke说,阿尔兹海默病新药研究大量失败几乎是可怕,许多大医药公司都被吓跑。

保存下来的3个针对b淀粉样蛋白药物目前持续研究,研究观测对象不仅有阿尔兹海默病患者,且包含无症状高危人群。研究发现,阿尔兹海默病高危人群可在症状呈现、b淀粉样蛋白斑块形成、皮层萎缩前10年涌现影像学异常。这些研究确定这些药物是否能预防或延缓疾病的发生。研究预计将在6年后实现。学术领域和医药企业现在已经有独特的意识,这已经是验证“b淀粉样蛋白”假说准确的最后机遇。同时人们开端将愿望眼光转向ApoE。

Mucke对ApoE很乐观,固然存在技术艰苦,但ApoE4作为危险因子已经被深刻研究,Holtzman和 Mucke小组都采取转基因技巧树立了小鼠表白人类ApoE4动物模型。

阿尔兹海默病发生可能存在两个独破通路,分离是b淀粉样蛋白依赖和非依赖通路。动物试验和人类患者,ApoE4可强烈增进b淀粉样蛋白在大脑组织中沉积,另外ApoE3和阿尔兹海默病没有关系,但是ApoE2则能防止阿尔兹海默病产生,减少b淀粉样蛋白在大脑组织中沉积。该疾病也存在不依附于b淀粉样蛋白通路。当神经元受到应激刺激时,能通过合成ApoE修复细胞损害,但坏的ApoE4能损坏线粒体,转变细胞骨架。Holtzman说,这两种阿尔兹海默病机制的绝对重要性目前仍不明白,但是他认为如果将坏的ApoE4改变成为没有毒性的类型,将对阿尔兹海默病存在医治作用。

在格莱斯顿,血汗管学家Robert Mahley和神经科学家Yadong Huang小组协作发现一种小分子能改变ApoE4蛋白的结构,使之变成相似ApoE3的构造,这样能缓解ApoE3引诱b淀粉样蛋白沉积的破坏性。

在体外细胞研究中,发现低浓度的这种小分子能减少线粒体损伤和神经细胞功能异样。他们目前正在开展动物模型的实验。如果这种小分子被证明对人类保险而且有效。Mucke预计将会成为预防阿尔兹海默病的幻想药物。甚至有可能象他汀类药物预防高胆固醇血症一样有效(太乐观了吧)。

因为该药物是维护线粒体,逻辑上也能说明其余引起阿尔兹海默病的危险因素。例如巴金森病和癫痫都存在线粒体伤害问题,脑创伤和爱滋病也存在同样问题。15家生物技术公司已经和格莱斯顿配合开发这类药物。

虽然在申请基金上受挫,Roses教授素来没有废弃ApoE。但是刚开始几年,由于厌倦了申请基金的抗争,他选择分开学术领域到企业工作了10年,但这期间在完成其他工作之余,仍继承保持从事ApoE的研究。2008年,他从新回到杜克大学。2009年他的小组发现了一种可伸缩的非编码DNA序列TOMM40,这种序列存在于19号染色体APOE基因邻近。TOMM40序列编号为523,长度变异很大。其长度决定TOMM40 和 APOE的表达程度。

Roses以为,这一发明非常主要,由于TOMM40编码的蛋白Tom40是决议线粒体功效的要害。Tom40能在线粒体外膜构成通道,这种通道能将蛋白输入线粒体。缺少Tom40蛋白,线粒体将无奈决裂。这是10多年来线粒体范畴的重要发现之一,然而在阿尔兹海默病研讨领域并不受器重。

Roses认为,缭绕TOMM40基因能开发出治疗和诊断阿尔兹海默病的新办法。阿尔兹海默病患者中只有25%携带APOE4基因,所以通过APOE4只能筛选出少部门高危患者。但是如果将APOE4和TOMM40联合起来,将减少漏掉,大大进步筛选的效力。他的小组研究发现,APOE3携带者(正凡人群)的TOMM40序列比较短。其他一些小组也证明了Roses的假说,但也有一些小组无法重复出他们关于TOMM40的结果。伦敦学院大学Hardy和Rita Guerreiro写过一个编者评论,对Roses提出的TOMM40观点提出质疑。

Roses对自己的假说深信不疑,他相信自己的发现有充足依据。他认为用全基因序列分析不能反复出他的成果并不能作为否认TOMM40和阿尔兹海默病有关的依据。Khachaturian说证明Roses假说最适合的方式是进行大规模对列研究,但当初并没有这样的研究。

Roses盼望未几能将他们的发现和更多临床研究数据进行对照,为此他自己筹集资金成立一个公司Zinfandel Pharmaceuticals。和日本Takeda医药公司合作,Zinfandel公司资助了一个三期临床研究TOMMORROW,将主要验证他的假说。TOMMORROW打算用5年时光,招募6000名健康老年人,将通过危险评估算法对年纪、APOE 和TOMM40和阿尔兹海默病发生的关系进行剖析。这一实验还将验证小剂量吡格列酮是否能延缓那些高危人群发生阿尔兹海默病的几率。大剂量吡格列酮已经被同意用于二型糖尿病治疗。动物和小范围临床研究表明,小剂量吡格列酮能防备或反转阿尔兹海默病的病理改变,改良临床症状。Roses认为吡格列酮主要是通过刺激线粒体分裂施展作用。

当然试验不必定请求胜利治愈,哪怕是能延缓发病2年,也是不得了的成绩,因为这样的后果将可使50年后美国的阿尔兹海默病患者减少2百万例。这一研究结果将促使科学家重新评估对这一疾病的认识。现在已经到了正视和认识失败的时候了。在这一庞杂疾病眼前,可能大家都走向一个误区,大脑损伤的原因可能是多种因素共同作用下的复合结果,而不是任何一种因素独自发生作用。对大脑的研究,应当从单因素向复合因素转移。推荐文章:

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